Piedad Écija Mata
Escuela universitaria de enfermería
Resumen
Actualmente hay dos tipos de anticoagulantes orales comercializados antivitamina K (AVK),acenocumarol (Sintrom) y warfarina (Aldocumar). Su descubrimiento se remonta al año 1922, a raíz de la observación, en Canadá, de una nueva enfermedad que afectaba al ganado vacuno y que causaba su muerte por hemorragias. Pero no fue hasta el año 1941 cuando estos fármacos se introdujeron en la práctica clínica como prevención del infarto agudo de miocardio.
Su mecanismo de acción se basa en interferir en el metabolismo de la vitamina K, con el resultado de una disminución plasmática de los factores de la coagulación vitamina K-dependientes (factores II, VII, IX y X) y de dos inhibidores naturales de la coagulación, las proteínas S y C Su metabolización es a través de la enzima CYP2C9 del sistema del citocromo P450.
Tanto el acenocumarol como la warfarina son fármacos derivados de la 4-hidroxicumarina, y las diferencias entre ambos son básicamente farmacocinéticas y farmacodinámicas, siendo la vida media de la warfarina más larga que la del acenocumarol (29–45 horas frente a 0,5-9 horas).
Existen múltiples estudios que comparan ambos fármacos, con resultados dispares. En general, se considera a la warfarina un fármaco más estable, precisando menos controles, especialmente en tratamientos de larga duración aunque, existen estudios que no consiguen demostrarlo.Ya en su inicio el uso de los anticoagulantes se observó que eran fármacos que precisan de un control exhaustivo por presentar mucha variabilidad entre individuos y en diferentes circunstancias que afectan al paciente, que son las que determinan el estrecho margen terapéutico que ofrecen. En los últimos años se ha visto la existencia de factores genéticos que pueden explicar, en parte, las variabilidades en requerimientos de dosis. Concretamente se trata de dos variantes de la enzima CYP2C9 (2C9*2 y 2C9*3) y de la isoenzima VKOR 1 (vitamina K oxidorreductasa). Incluso a nivel terapéutico basándose en farmacogenómica y en la información clínica de los datos antropométricos de cada paciente (peso, talla, edad, etnia). Según estos estudios, aplicando estos parametros se benefician, sobre todo, aquellos pacientes que van a precisar dosis en valores extremos (inferiores a 21 mg/sem o superiores a 49 mg/sem de warfarina).
La forma de monitorizar el tratamiento con AVK es a través de la ratio internacional normalizada (INR), que no es más que una forma de estandarización del tiempo de protrombina a través de una fórmula matemática que tiene en cuenta el índice de sensibilidad internacional (ISI) de la tromboplastina utilizada como reactivo para realizar el tiempo de protrombina, del paciente y de un plasma control.
Los rangos terapéuticos de INR óptimos para cada paciente dependen de la patología por la que se indica el tratamiento con AVK. Estos rangos pueden también modificarse de forma individual y a criterio médico, dependiendo de complicaciones hemorrágicas o trombóticas . Hay que tener en cuenta que un uso terapéutico efectivo y seguro es aquel que tiene una intensidad de anticoagulación adecuada y el que mantiene durante la mayor parte del tiempo una INR dentro del margen terapéutico.
PALABRAS CLAVES
Anticogulación,INR, Sintrom, AnticoagulantesOrales, Hemorragia, HPBM, Warfarina,
SUMMARY
There are currently two types of oral anticoagulants available, antivitamin K (AVK), acenocoumarol (Sintrom) and warfarin (Aldocumar). Its discovery dates back to the year 1922, as a result of the observation, in Canada, of a new disease that affected cattle and caused their death by bleeding. But it was not until 1941 when these drugs were introduced into clinical practice as prevention of acute myocardial infarction.
Its mechanism of action is based on interfering with the metabolism of vitamin K, with the result of a plasma decrease in vitamin K-dependent coagulation factors (factors II, VII, IX and X) and two natural inhibitors of coagulation, proteins S and C Its metabolism is through the CYP2C9 enzyme of the cytochrome P450 system.
Both acenocoumarol and warfarin are drugs derived from 4-hydroxycoumarin, and the differences between them are basically pharmacokinetic and pharmacodynamic, the half-life of warfarin being longer than that of acenocoumarol (29–45 hours vs. 0.5- 9 hours). Warfarin is the most widely used drug in Anglo-Saxon countries, while acenocoumarol is the most widely used in the rest.
There are multiple studies comparing both drugs, with disparate results. In general, warfarin is considered a more stable drug, requiring fewer controls, especially in long-term treatments, although there are studies that do not succeed in demonstrating this. Already at the beginning, the use of anticoagulants was found to be drugs that require a exhaustive control because it presents a lot of variability between individuals and in different circumstances that affect the patient, which are what determine the narrow therapeutic margin they offer. In recent years, the existence of genetic factors that can explain, in part, the variability in dose requirements has been seen. Specifically, these are two variants of the CYP2C9 enzyme (2C9 * 2 and 2C9 * 3) and the VKOR 1 isoenzyme (vitamin K oxidoreductase). Even at the therapeutic level based on pharmacogenomics and on the clinical information of the anthropometric data of each patient (weight, height, age, ethnicity). According to these studies, applying these parameters benefits, especially, those patients who are going to require doses in extreme values (less than 21 mg / wk or greater than 49 mg / wk of warfarin).
Introducción
Actualmente hay dos tipos de anticoagulantes orales comercializados anti vitamina K (AVK) acenocumarol ( Sintrom) y la warfarina (Aldocumar)
Estos son fármacos que impiden la coagulación de la sangre, evitando la formación de coágulos o impidiendo su crecimiento, de modo que reducen el riesgo de sufrir un ataque cardíaco, un accidente cerebrovascular y obstrucciones en las arterias y venas
Hay que tener en cuenta que existen contraindicaciones absolutas y relativas para la anticoagulación atendiendo, en su mayoría, a un potencial riesgo hemorrágico, y que es preciso confirmar objetivamente el diagnóstico por el cual se inicia la anticoagulación.
Márgenes terapéuticos (INR óptimas de AVK para cada paciente en función de la patología).
- Trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar tratamiento y prevención secundaria 2-3
- Aórtica sin factores de riesgo2-3
- Aórtica con factores de riesgo2,5-3,5Mitral 2,5-3,5
- Mitral y aórtica sin factores de riesgo (3 meses) 2-3
- Mitral y aórtica con factores de riesgo 2-3
- Fibrilación auricular 2-3
- Trombosis mural 2-3
AVK: fármacos antivitamina K; INR: ratio internacional normalizada.
Contraindicaciones absolutas y relativas para la anticoagulación :
Contraindicaciones absolutas
- Diátesis hemorrágica grave
- Procesos hemorrágicos activos: ulcus gastroduodenal sangrante, neoplasia ulcerada
- Hipertensión arterial grave no controlada
- Hemorragia intracraneal reciente
- Aneurisma intracerebral
- Gestación: primer y tercer trimestre
Contraindicaciones relativas
- Retinopatía hemorrágica
- Ulcus gastroduodenal activo
- Mala absorción intestinal
- Alcoholismo activo
- Imposibilidad de seguir el tratamiento correctamente
- Epilepsia
- Pericarditis con derrame
Tras la administración de AVK, el efecto empieza a aparecer a partir de 2–3 días, dependiendo de la dosis administrada, ya que puede ser que esta dosis sea infraterapéutica y no se consiga la modificación de la INR. La dosis oscila entre 2–4 mg/día de acenocumarol o 5–10 mg/día de warfarina. Varios estudios concluyen que, con la edad, aumenta la sensibilidad a la warfarina, reduciéndose así la dosis necesaria de igual manera, precisan dosis menores.
- los pacientes con alteración hepática por incapacidad para sintetizar proteínas;
- los pacientes con insuficiencia cardiaca por congestión hepática;
- si existe malnutrición o déficit de absorción de vitamina K;
- los pacientes con riesgo hemorrágico añadido;.
En caso de precisar anticoagular de manera urgente al paciente, lo que se hará es añadir heparina, ya sea heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular, por lo menos los 3 primeros días o hasta conseguir un INR terapéutico
El primer control se realizará al tercer-cuarto día del inicio del tratamiento. A partir de ahí, los controles sucesivos se irán prolongando en el tiempo, siempre y cuando el resultado de la INR esté en el margen terapéutico. Como norma general se realizará un control INR cada 4–6 semanas, modificando las dosis de tratamiento basándose en los resultados del mismo
Respecto al manejo de la anticoagulación en el periodo periintervención quirúrgica, no existen estudios aleatorizados respecto a la seguridad o eficacia de las «terapias puente». Como recomendación se acepta la no necesidad de suspender el tratamiento anticoagulante en caso de extracciones dentales, e incluso en cirugía dermatológica menor. En caso de necesidad de discontinuar el tratamiento con AVK, y sobre todo en pacientes de alto riesgo tromboembólico, se recomienda considerar la administración de heparina en dosis profilácticas
Otro punto a tener en cuenta en el manejo de los fármacos AVK es qué hacer en caso de sangrado o de anticoagulación excesiva. La forma más rápida de revertir el efecto anticoagulante, en el caso de un paciente con un problema hemorrágico vital, es administrar concentrados de complejos protrombínicos, preferiblemente (antes que plasma fresco congelado), junto con vitamina K. Siempre teniendo en cuenta el posible potencial protrombótico de estos fármacos debido a que se administran factores activados de la coagulación sanguínea. En caso de que el sangrado no sea vital, se valorará administrar vitamina K oral o intravenosa, en dosis de entre 5 y 10 mg.
La warfarina y el acenocumarol son considerados los tratamientos de elección en la prevención del ictus y los eventos tromboembólicos en pacientes con FA no valvular.
Los nuevos anticoagulantes orales
Tan sólo dos fármacos con actividad anticoagulante oral, cuya única indicación aprobada en este momento es para la profilaxis tromboembólica en cirugía mayor traumatológica, concretamente en prótesis total de cadera y prótesis de rodilla. Se trata del dabigatrán etexilato (Pradaxa) y el rivaroxabán (Xarelto).
El dabigatrán etexilato es un inhibidor directo, muy específico y reversible de la trombina, que se presenta en forma de profármaco y que, a través de diferentes esterasas, se transforma a nivel gastrointestinal en su forma activa. Su metabolismo es a nivel hepático, no interviniendo el sistema del citocromo P450. Por ello presenta pocas interacciones farmacológicas. La interacción farmacológica más significativa es con la amiodarona, debido a que este antiarrítmico inhibe a la glicoproteína P, transportadora del dabigatrán. Su eliminación es renal en su mayor parte (80%), y el resto por vía biliar. Por este motivo está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <30 mL/min). Actualmente este fármaco está indicado para la profilaxis tromboembólica en cirugía traumatológica mayor.
Respecto al rivaroxabán, se trata de un inhibidor directo y muy selectivo del factor Xa. Su eliminación es en un 66% a nivel renal, y el resto por vía intestinal, a través de las heces.
Despues tenemos las (HBPM)
Se aíslan a partir de la heparina no fraccionada, siendo su mecanismo de acción el efecto inhibitorio que ejerce sobre el factor Xa por la antitrombina.
Las HBPM más utilizadas a nivel mundial son la enoxaparina (Clexane), nadroparina (Fraxiparina) y la dalteparina sódica (Fragmin). Un considerable número de ensayos clínicos ha comparado el efecto de las HBPM con la NHF en el tratamiento de la trombosis venosa profunda y del tromboembolismo pulmonar donde se confirma la eficacia de las HBPM sobre las NHF. Con base a estudios anteriores, utilizamos la dalteparina sódica a dosis de 5000 UI/día durante 10 días; indofubeno a dosis de 400 mg/día y trimetazidina a dosis 60 mg/día durante 3 meses en pacientes con cardiopatía isquémico – metabólica
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) surgen como resultado de la depolimerización (fraccionamiento) química o enzimática de la HNF, dando lugar a moléculas más pequeñas. Al igual que las HNF actúan sobre la misma vía para producir su efecto anticoagulante; sin embargo, a diferencia de estas se unen menos a las células, se absorben mejor por vía subcutánea y tienen menor unión a proteínas plasmáticas lo que hace que solo requiera su administración 1 o 2 veces al día y que no requieran control de laboratorio.
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son una nueva clase de anticoagulantes que están reemplazando a la heparina no fraccionada en muchas indicaciones.
Tratamiento ambulatorio seguro de pacientes con TVP no complicada. ventajas son
– Producen menos síndrome de trombocitopenia/trombosis y necrosis cutánea por heparina. –
-Probablemente producen menos osteoporosis. –
– Probablemente producen menos sangrado
La enoxaparina sódica se metaboliza en un primer paso en el hígado por desulfatación y/o despolimerización hasta tipos con peso molecular más bajo, consecuentemente con potencia biológica muy reducida.
La eliminación parece ser monofásica con una semivida de aproximadamente 4 horas tras una única dosis hasta aproximadamente 7h, tras una dosificación repetida.
La eliminación de la enoxaparina y sus metabolitos sucede por las vías renal y biliar.
Objetivo
Los ACOD han supuesto una alternativa a los AVK, presentando una serie de ventajas frente a
los anticoagulantes convencionales. Sin embargo, cada uno de ellos presenta peculiaridades que lo diferencian del resto. En este sentido, pueden variar en la forma de presentación, indicaciones terapéuticas, posología, etc. Por ello, el objetivo de este trabajo ha sido realizar un estudio comparativo de la farmacología, indicaciones, resultados del tratamiento con anticoagulantes orales para evitar complicaciones tromboembólicas.
Se presenta una revisión de los nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán, rivaroxabán y apixabán). Como objetivo especifico los artículos evalúan la eficacia, seguridad y eficiencia de estos fármacos, comparativamente entre ellos, y en relación con los anticoagulantes antivitamina K clásicos (warfarina y acenocumarol) y (clexane).Estableciendo el lugar en la terapéutica que ocupan los nuevos fármacos anticoagulantes orales en base a las características del paciente.
Metodología
Para la realización de este trabajo se ha llevado a cabo una amplia revisión bibliográfica de diferentes bases de datos científica.
Búsqueda bibliográfica en: PubMed, Scielo, Cochrane y Google Académico con los criterios de búsqueda: anticoagulantes orales, acenocumarol, warfarina , las heparinas de bajo peso molecular HPBM enoxaparina( clexane) y los nuevos anticoagulantes ((dabigatrán, rivaroxabán y apixabán) hemorragia, tratamiento, eficacia .seguridad y eficiencia de estos farmacos, caracteristicas del paciente, y riesgo beneficio a estos nuevos tratamientos. Se trata de un estudio descriptivo en el cual he revisado diversos artículos entre 2008 al 2016.. Cabe destacar que la búsqueda se limitó a aquellas publicaciones de libre acceso escritas en inglés o español.
Resultados
Un estudio publicado en 2008 sugiere que el 30% de los pacientes con warfarina tenía INR en intervalo terapéutico, frente al 22,5% de los tratados con acenocumarol. No existen diferencias claramente favorables a algunos de los dos medicamentos.
Otro estudio si muestra resultados estadísticamente significativos a favor de la warfarina en cuanto al mayor riesgo de alcanzar un INR elevado en los tratados con acenocumarol 0,3 visitas/paciente/año presentaba un INR de 6 o superior, frente a 0,07 en el grupo de la warfarina.
Varios autores confirman que el riesgo de hemorragia está estrechamente asociado a un valor de INR de 6 o superior. Por otro lado vemos como algunos facultativos prefieren usar acenocumarol debido a que es más fácil ajustar su dosis por su vida media más corta.
En otros estudios muestran que la enoxaparina toma ventajas sobre las otras HBPM debido a que ésta ha formado parte de muchos estudios comparativos y publicaciones.
Otro estudio demostró que el uso de dalteparina o enoxaparina fue superior a HNF en reducción de mortalidad. En muchos estudios más se demostró que varias HBPM eran igualmente efectivas en eventos trombóticos especialmente venoso, miocárdicos y superiores.
Estudios más recientes nos muestran que los nuevos anticoagulantes (dabigatran, rivaroxaban y apixaban) muestran mayores ventajas por sus pocas interacciones y por la no necesidad de controles analítico.
Conclusión
Como resultado he observado que los nuevos ACOD no requieren controles periódicos de la coagulación y se toman sin ajustes de dosis (dos dosis al día para dabigatrán y apixabán y una dosis para rivaroxabán). Sin embargo, esto puede ser una limitación importante en pacientes poco cumplidores en los que la escasa vida media de estos fármacos (8–17h) frente a los cumarínicos (24–45h) puede dejar sin protección antitrombótica a los pacientes con FA. La ausencia de control de coagulación imposibilita determinar la adherencia al tratamiento y analizar el efecto de las interacciones con otros fármacos, que podría originar potenciales eventos adversos en el paciente.
Por ultimo las interacciones farmacológicas son menos frecuentes con los nuevos ACOD, si bien no están exentos de ellas. Dabigatrán es sustrato de la glicoproteína (P-gp) y rivaroxabán y apixabán lo son del CYP3A4. Otra limitación importante de estos tratamientos es su alto coste frente a los fármacos cumarínicos, incluso teniendo en cuenta los gastos derivados de los controles del INR con los antagonistas de la vitamina K (AVK).Por tanto no se puede confirmar que el acenocumarol sea más efectivo como tratamiento que la warfarina, y existe una controversia entre dichos estudios analizados, a la vez existen muy pocos trabajos sobre el tema. Parece que existen ventajas claras sobre uso de los nuevos anticoagulantes, pero para ello se deberá seguir con nuevas investigaciones.
Para finalizar las heparinas de bajo peso molecular están sustituyendo de forma progresiva a las heparinas no fraccionadas en el tratamiento de la enfermedad tromboembólica, porque parecen ser seguras y eficaces. Por tanto en nuestro medio, las heparinas de bajo peso molecular resultan tan eficaces y seguras como la heparina sódica para el tratamiento de la trombosis venosa profunda, presentando una posología más cómoda para el paciente, evitando el uso de bombas de infusión y la práctica de controles analíticos,y posibilitando el tratamiento domiciliario.
Bibliografía
- Bermúdez-Arias F, Chacín Chacín A, Bermúdez Pirela V y Cano Ponce C: Heparinas de bajo peso molecular en la cardiopatía isquémico metabólica. Resultados en 42 casos. Arch Ven Farmcol y Terap 1998; 17 (1): 50-62.
- Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos. 2009;37(1):74-81.
- Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty. 2009;24(1):1-9.
