Autism spectrum disorder & axis microbiota-gut-brain
Ricardo Jesús González Díaz
Máster de Enfermería en Centros Educativos
Resumen
Una línea de investigación reciente sobre el autismo se ha centrado en el eje microbiota-intestino-cerebro.
Los estudios sugieren una relación estrecha entre microbiota y el trastorno del espectro autista.
El presente artículo tiene por objeto estudiar esta posible relación entre el trastorno del espectro autista y el eje microbiota-intestino-cerebro.
Palabras clave
Trastorno del espectro autista. Microbiota.
Abstract
A recent line of research on autism has focused on the microbiota-gut-brain axis.
Studies suggest a close relationship between microbiota and autism spectrum disorder.
This article aims to explore this possible link between autism spectrum disorder and the microbiota-gut-brain axis.
Key words Autism spectrum disorder. Microbiota
Introducción
Se define la microbiota como el conjunto de microorganismos que habitan el intestino en simbiosis con el huésped [1].
La composición de la microbiota se estima en más de 15.000 tipos de bacterias diferentes [2].
Entre los factores claves que influyen y modulan el desarrollo de la microbiota están: el tipo de parto, el tipo de lactancia, el uso de antibióticos, la dieta materna, la diabetes gestacional, la obesidad materna durante el embarazo, además de factores genéticos [1,2,3].
La microbiota contribuye a la barrera intestinal, estimulando su regeneración mediante la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), participa en la maduración del sistema inmunológico, sintetiza vitaminas y hormonas, ayuda en la absorción de nutrientes y ejerce una función depurativa [2].
La evidencia científica informa de una fuerte correlación entre la disbiosis y afecciones como obesidad, alergias, trastornos autoinmunitarios, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria y trastornos psiquiátricos [2].
Objetivos
– Analizar la evidencia disponible en la relación microbiota-celebro a partir de los estudios más recientes.
– Definir vías de comunicación utilizadas por el eje microbiota-intestino-cerebro.
– Considerar posibles tratamientos emergentes propuestos desde la hipótesis que relaciona la microbiota y la función cerebral.
Metodología
Las fuentes consultadas han sido NCBI-Pubmed, Elsevier, SciELO y Google Académico.
Comunicación Microbiota-Intestino-Cerebro
Cerebro e intestino ejercen una influencia mutua, estableciéndose una conexión fisiológica bidireccional [3,4,5,9].
Se han establecido diferentes vías de comunicación entre la microbiota y el sistema nervioso central (SNC), como el nervio vago, el sistema inmunológico, las moléculas como los AGCC y el triptófano [1].
Por su parte el sistema nervioso central a través del eje hipotálamo-pituitario-adrenal puede modificar la composición de la microbiota, alterando su equilibrio, induciendo permeabilidad intestinal y modulando su motilidad [2].
Algunos investigadores informan que la alteración en la microbiota podría incrementar la incidencia de enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, debido a una mayor permeabilidad intestinal y de la barrera hematoencefálica [1].
Disbiosis y Trastorno del Espectro Autista (TEA)
La alteración del equilibrio microbiano se denomina disbiosis. Las investigaciones informan de disbiosis en población con TEA [5,6].
Entre los síntomas gastrointestinales de los sujetos con TEA con disfunción intestinal destacan los hábitos intestinales alterados y dolor abdominal crónico [5], pero también estreñimiento, diarrea, hinchazón, reflujo, vómitos, gases, heces malolientes [9].
Los datos sugieren una estrecha correlación entre los síntomas gastrointestinales en sujetos con TEA y la gravedad de la sintomatología TEA [2,3,5].
La disbiosis puede comprometer la integridad de la barrera intestinal y hematoencefálica [1,6], facilitando que péptidos exógenos de origen dietético o péptidos neurotóxicos de origen bacteriano -como los lipopolisacáridos (LPS) y las citocinas inflamatorias- pueden alcanzar el torrente sanguíneo llegando hasta la barrera hematoencefálica [5,7].
La permeabilidad intestinal hace posible que altos niveles de LPS alcancen la sangre, lo que activa la respuesta inflamatoria e inmune [2,7,9].
Por otra parte, el SNC regula los niveles de cortisol a través del eje hipotálamo-pituitario-adrenal. La elevación del cortisol afectaría a la actividad de las citocinas, al tiempo que exacerba los síntomas gastrointestinales [7]. Estas citocinas podrían contribuir al desarrollo del autismo al influir en las primeras etapas del desarrollo cerebral [5].
La microbiota intestinal genera metabolitos del tipo AGCC como el ácido acético, el ácido propiónico y el butírico [3,5,7]. Estos metabolitos son generalmente beneficiosos para el huésped, no obstante, altas concentraciones de ácido propiónico puede ser neurotóxico [6,14].
En modelos animales se ha observado que el ácido propiónico induce comportamientos sociales alterados, posiblemente al ocasionar un desequilibrio de neurotransmisores como la dopamina y la serotonina [3], observándose comportamientos autistas en roedores inducidos por el ácido propiónico [5,14].
Los mecanismos por los que los AGCC podrían influir en el comportamiento de los sujetos con TEA no son conocidos todavía, pero los investigadores sugieren que podrían estar asociado a efectos sobre la función mitocondrial o alteraciones epigenéticas [7].
Los investigadores consideran que el Desulfovibrio podría contribuir a la inflamación de tracto intestinal de forma significativa. Esto sería posible a través de un metabolito citotóxico para el epitelio del colon como es el sulfuro de hidrógeno [6].
Srikantha & Mohajeri informan de disfunción mitocondrial en muestras de la mucosa del ciego en sujetos con TEA. Esta disfunción mitocondrial afectaría al funcionamiento de los enterocitos, ocasionando dismotilidad intestinal así como una mayor sensibilidad al estrés oxidativo. Esta dismotilidad intestinal de origen mitocondrial podría explicar el estreñimiento descrito en sujetos con TEA con trastornos gastrointestinales [9].
Investigaciones en Modelos Animales
En ratones libres de gérmenes se ha observado que los ganglios linfáticos mesentéricos así como las placas de Peyers son de menor tamaño y se encuentra más desorganizadas. Además, estos ratones experimentan disfunción inmunológica y son más susceptibles a infecciones. Estos déficits pueden ser corregidos a través de la colonización bacteriana de dichos ratones [6,13]. No obstante, el éxito de la terapia depende de la edad del sujeto, lo que sugiere que tanto la composición como el momento de la colonización de la microbiota son determinantes para el desarrollo del sistema inmunológico [6].
También se ha observado en ratones libres de gérmenes, niveles alterados de neurotransmisores en el cerebro así como una activación alterada del eje hipotálamo-pituitario-adrenal [7].
Microbiota en Sujetos con TEA
Muchos investigadores sostienen que los sujetos con TEA presentan una menor diversidad bacteriana en su microbiota [5,9].
Un estudio reciente sobre 80 sujetos, 40 con TEA y 40 con desarrollo típico, puso de manifiesto las diferencias en la composición bacteriana entre ambos grupos. Además informó de colonización fúngica por Cándida en sujetos con TEA [7].
Otro estudio comparó la flora de 20 niños autistas con 20 niños con desarrollo típico, encontrando una menor diversidad bacteriana en sujetos con TEA, lo que a su vez correlacionaba inversamente con una mayor gravedad en síntomas gastrointestinales [9].
Algunos investigadores han propuesto la hipótesis que relaciona la exposición a metabolitos microbianos neurotóxicos procedente del Clostridium con la etiopatogenia del TEA [2,6].
Un mecanismo que asociaría la infección por Clostridium tetani con los sujetos con TEA podría ser una neurotoxina producida por este patógeno, la cual tiene capacidad para alterar la sinaptobrevina, disminuyendo la actividad sináptica [9].
Fattoruso et al. informan de un estudio en el que se administró vancomicina oral durante 6 semanas a niños con autismo, evidenciándose una mejoría significativa tanto en los síntomas neurocomportamentales como en los síntomas gastrointestinales [5]. Finalizado el tratamiento, estos síntomas se volvieron recurrentes, posiblemente debido a que las esporas del Clostridium son resistentes al tratamiento con vancomicina [5,9].
Los últimos estudios han evidenciado una presencia significativa de Cándida en niños con TEA [6,9], lo que dificulta la absorción de carbohidratos y minerales al tiempo que libera toxinas en el organismo [3].
La competencia por espacio y nutrientes limita el crecimiento por Cándida en las microbiotas saludables, pero no ocurre así cuando aparece disbiosis como es frecuente en los sujetos con TEA. La microbiota de esta población es un entorno propicio para la proliferación de esta levadura y sus metabolitos, como el amoniaco, y toxinas con capacidad de aumentar los comportamientos TEA [3,9].
Microbiota y Sistema Inmune
El sistema inmunitario podría ser activado por la microbiota y sus metabolitos a través de las bacterias que atraviesan la pared intestinal y alcanzan el tejido linfoide mesentérico, al estimular las células inmunitarias del mucosa [3].
Los lipopolisacáridos que llegan al torrente sanguíneo tienen la capacidad de activar receptores tipo TOLL en el sistema nervioso entérico y en el SNC [3]. Estos LPS que atraviesan la barrera intestinal estimulando la producción de citocinas proinflamatorias sistémicas [7].
Las citocinas asociadas a la inmunidad de la mucosa ponen en juego interleucinas (IL) como la IL-1, IL-6, IL-17A, e interferón-gamma (IFN-y) [6].
Rose et al., informan que los ratones libres de gérmenes presentan importantes anomalías en el sistema inmunológico, lo que parece confirmar la influencia de la microbiota en el desarrollo del sistema inmunológico sistémico y periférico [13].
Microbiota y Neurotransmisores
Los neurotransmisores serían una de las vías de comunicación entre la microbiota y el cerebro [3].
Dentro de los neurotransmisores, la serotonina ha adquirido una relevancia especial en la investigación y literatura científica [7].
A nivel intestinal, la serotonina regula la motilidad, la percepción del dolor y la secreción gastrointestinal. A nivel del SNC la serotonina gestiona el estado de ánimo y la cognición [9].
En modelos animales, de ratones libres de gérmenes, se ha observado niveles altos de serotonina en el hipocampo y niveles altos de triptófano en sangre [9]. Los ratones con hiperserotoninemia presentan conductas sociales alteradas, comunicación fuera del patrón normal y comportamientos repetitivos [3].
La administración de Bacteroides fragilis ha normalizado los niveles elevados de serotonina plasmática en ratones [7].
Ristori et al. proponen que la respuesta inflamatoria intestinal en sujetos con TEA ocasionaría una elevación de los niveles de serotonina repercutiendo en el funcionamiento cerebral [7].
Fattoruso et al. señalan que la evidencia que asocia la hiperserotoninemia y las conductas TEA es inconsistente, haciéndose necesaria más investigación al respecto. También señala que ni las intervenciones con inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina ni la complementación con triptófano han evidenciado ser tratamientos efectivos [5].
Intervención con Probióticos
Se definen los probióticos como microorganismos vivos no patógenos que aportan beneficios a la salud del huésped [2,10].
Los probióticos fortalecen la barrera intestinal a través de la producción de mucina y modulan la respuesta inmunitaria e inflamatoria [2,9]. También inhiben la producción de citocinas proinflamatorias y aumentan la expresión de mediadores antiinflamatorios [2], contribuyen a la producción de vitaminas y antioxidantes, limitando el excesivo crecimiento de patógenos [9].
La administración de probióticos como Lactobacillus reuteri y Lactobacillus rhamnosus, evidenció una mejora de la barrera intestinal en ratones [3].
Se realizó un ensayo clínico longitudinal con 75 lactantes asignados aleatoriamente en dos grupos. Al primer grupo se le administró un probiótico -Lactobacillus rhamnosus- durante 6 meses. Al segundo grupo se le administró un placebo. Trece años después, de los 35 sujetos del grupo placebo, 6 sujetos habían recibido un diagnóstico de síndrome de Asperger o de TDAH. Del grupo de 40 sujetos que recibió el probiótico ningún sujeto recibió estos diagnósticos. Según los investigadores, estos resultados sugieren que la administración de Lactobacillus a edades tempranas podría reducir el riesgo de sufrir un TEA [5].
Se ha observado que el Lactobacillus reuteri puede revertir la inflamación intestinal causada por lipopolisacáridos, además incrementaría los niveles de oxitocina [9].
En un estudio en ratones se administró Bifidobacterium ssp. durante 8 semanas, observándose un incremento de AGCC -como el araquidónico y el ácido docosahexaenoico- a nivel cerebral, favoreciendo la neurogénesis, la neurotransmisión y previniendo el estrés oxidativo, lo que mejoró el aprendizaje y la memoria [9].
Wang et al. afirman que la administración de probióticos + FOS -frutooligosacáridos- produjo un incremento de bacterias beneficiosas al tiempo que redujo las bacterias patógenas, como el Clostridium [11].
Estos hallazgos correlacionaron con una reducción significativa tanto en la gravedad de los síntomas TEA como en los síntomas gastrointestinales. Además, el suplemento de probióticos + FOS podría ayudar a regular los neurotransmisores y sus metabolitos en sujetos con TEA, al reducir los niveles plasmáticos de serotonina [11].
Intervención con Prebióticos
Por prebióticos hacemos referencia a almidones no digeribles que estimulan el crecimiento bacteriano sano en el intestino [3,10].
La administración del prebiótico galactooligosacárido conllevó aumentos significativos de Bifidobacterium ssp., tanto en muestras fecales de niños autistas como en niños con normodesarrollo. También afectó a la producción de AGCC como el butirato a la vez que disminuyó el propionato [9].
Por otra parte, Martínez-González y Andreo-Martínez en su revisión sistemática sobre prebióticos en sujetos con TEA hallaron resultados dispares, mientras unos estudios encontraban mejorías significativas en la sintomatología TEA, otros estudios no encontraron efectos significativos. Esta disparidad, apuntan los autores, podría deberse a la utilización de diferentes prebióticos en los estudios [10].
Trasplante de Microbiota Fecal (TMF)
El trasplante de microbiota fecal consiste en tomar microbiota fecal de un donante sano y aplicarla a un sujeto con microbiota intestinal disbiótica [2,3].
Esta técnica se ha utilizado en infecciones recurrentes por Clostridium difficile con muy buenos resultados. También se ha aplicado en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria y en el síndrome intestinal inflamatorio, normalizando la microbiota y mejorando el estreñimiento [2,3].
Se ha desarrollado un protocolo denominado terapia de transferencia de microbiota (TTM) para la aplicación del trasplante de microbiota fecal [3,5].
Los resultados de un ensayo clínico mostraron que la TTM normalizó la microbiota en sujetos con TEA aumentando la diversidad bacteriana, mejorando tanto los síntomas gastrointestinales como los síntomas relacionados con el TEA [3,9,10].
Kang et al. realizaron un ensayo de terapia de TTM en población con TEA, informando que encontraron mejorías significativas a los 24 meses tras la terapia, tanto en los síntomas gastrointestinales como en la sintomatología TEA, respecto a los datos recopilados previos al tratamiento [12].
Intervención con N-Acetilcisteína
Aldbass et al. observan que el ácido propiónico puede ocasionar un desequilibrio oxidativo en ratas. Este desequilibrio explicaría en parte el daño neuronal observado tanto en sujetos con TEA como en modelos con animales [14].
Aldbas et al. señalan que la N-acetilcisteína ejerce una importante función antioxidante al incrementar los niveles de cisteína, lo que a su vez aumenta las reservas de glutatión. Además la N-acetilcisteína desarrollaría una capacidad antiinflamatoria al inhibir la producción de los mediadores proinflamatorios y podría mejorar las vías de neurotransmisión dañadas por la neurotoxicidad del ácido propiónico, postulándose como una posible estrategia preventiva para los casos de autismo cuya etiología esté ligada a la neurotoxicidad del ácido propiónico [14].
Conclusiones
En la etiopatogenia del TEA influyen factores genéticos y ambientales, presentando los sujetos con TEA una considerable heterogeneidad clínica.
Los estudios avalan una fuerte evidencia en la comunicación bidireccional del eje microbiota-intestino-cerebro.
Las investigaciones realizadas en este sentido defienden la hipótesis que considera que la alteración de la microbiota ejerce influencia sobre el sistema nervioso central a través del eje microbiota-intestino-cerebro.
Una nueva línea de investigación abierta en los últimos años relaciona la microbiota intestinal con el desarrollo de la sintomatología gastrointestinal en sujetos con TEA y con el propio desarrollo del trastorno.
A pesar de los datos obtenidos en diferentes estudios, se requieren más estudios bien diseñados que aporten resultados con evidencia sólida sobre el eje microbiota-intestino-cerebro y su relación con el TEA.
Los datos disponibles hasta el momento no permiten establecer un perfil de microbiota en sujetos con TEA. No obstante, los investigadores consideran que existe una correlación estrecha entre la gravedad de los síntomas del TEA y los síntomas gastrointestinales. Aunque los datos son prometedores, los resultados actuales tienen limitaciones.
Las investigaciones sugieren que las intervenciones con probióticos, prebióticos y la terapia de transferencia de microbiota se han mostrado efectivas en el control y reducción de los síntomas gastrointestinales y los síntomas del TEA. Estas intervenciones podrían abrir la puerta hacia una nueva línea de tratamiento para los sujetos con TEA.
Se hace necesaria más evidencia empírica y clínica respecto al uso de probióticos, prebióticos y la terapia de transferencia de microbiota en sujetos con TEA.
_________________________________________________________________
Bibliografía
1. Andreo-Martínez P, García-Martínez N, Sánchez-Samper EP. La microbiota intestinal y su relación con las enfermedades mentales. Rev. Dis. Cli. Neuro. 2017;4(2):52-58.
2. Mangiola F, Ianiro G, Franceschi F, Fagiuoli S, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Gut microbiota in autism and mood disorders. Word Journal of Gastroenterology. 2016;22(1):361-368. Disponible en: https://dx.doi.org/10.3748/wjg.v22.i1.361
3. Li Q, Dy ABC, Hagerman RJ. The gut microbiota and autism spectrum disorders. Front. Cell. Neurosci. 2017;11(120):1-14. Disponible en: https://doi.org/10.3389/fncel.2017.00120
4. Pérez C, Martínez AP, Serret LM. Microbiota y salud mental: importancia de su conocimiento para el abordaje multiprofesional. Rev. Presencia. 2019;15(12559):1-3.
5. Fattorusso A, Di Genova L, Battista G, Mencaroni E, Esposito S. Autism spectrum disorders and the gut microbiota. Nutrients. 2019;11(521):1-24. Disponible en: https://doi.org/10.3390/nu11030521
6. Hughes HK, Rose D, Ashwood P. The gut microbiota and diysbiosis in autism spectrum disorders. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2019;18(11):1-22. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s11910-018-0887-6
7. Ristori MV, Quagliariello A, Reddel S, Ianiro G, Vicari S, Gasbarrini A, Putignani L. Autism, gastrointestinal symptoms and modulation of gut microbiota by nutritional interventions. Nutrients. 2019;11(2812):1-21. Disponible en: https://doi.org/10.3390/nu11112812
8. Arberas C, Ruggieri V. Autismo. Aspectos genéticos y biológicos. Medicina Buenos Aires. 2019;79(1):16.21.
9. Srikantha P, Mohajeri MH. The possible role of the microbiota-gut-brain-axis in autism spectrum disorder. I. J. Mol. Sci. 2019;20(2115):1-28. Disponible en: https://doi.org/10.3390/ijms20092115
10. Martínez-González AE, Andreo-Martínez P. Prebióticos, probióticos y trasplante de microbiota fecal en el autismo: una revisión sistemática. Rev Psquiatr Salud Ment. 2020;13(3):150-164. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.rpsm.2020.06.002
11. Wang Y, Li N, Yang J-J, Zhao D-M, Chen B, Zhang G-Q et al. Probiotics and fructo- oligosaccharide intervention modulate the microbiota-gut brain axis to improve autism spectrum reducing also the hyperserotonergic state and the dopamine metabolism disorder. Pharmacological Research. 2020;157(104784):1-13. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104784
12. Kang D-W, Adams JB, Coleman DM, Pollard EL, Maldonado J, MacDonough-Means S, et al. Long-term benefit of microbiota transfer therapy on autism symptoms and gut microbiota. Scientific Reports. 2019;9(5821):1-9. Disponible en: https://doi.org/10.1038/s41598-019-42183-0
13. Rose DR, Yang H, Serena G, Craig E, Ma B, Careaga M, et al. Differential immune responses and microbiota profiles in children with autism spectrum disorders and co-morbid gastrointestinal symptoms. Brain, Behavior, and Immunity. 2018;70:354-368. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2018.03.025
14. Aldbass AM, Shafi Bhat R, El-Ansary A. Protective and therapeutic protency of N-acetyl- cysteine on propionic acid-induced biochemical autistic features in rats. J. Neuroinflammation. 2013,10:42. Disponible en: https://doi.org/10.1186/1742-2094-10-42
